目前國內缺少經國家批準上市的中藥制劑用以治療多囊卵巢綜合征 \\( polycystic ovary syndrome,PCOS\\) ,故我們選擇國內外西醫治療 PCOS 兩種主要的治療方案[1 -3]格華止 \\( 改善胰島素拮抗增敏劑\\) 及達英-35 \\( 調節月經周期,降高雄激素制劑\\) 為陽性對照藥,對天癸膠囊進行有效性、安全性初步評估,現報道如下.

1 臨床資料

1. 1 診斷標準

PCOS 診斷標準: 參照 2003 年荷蘭鹿特丹會議確定的診斷標準[4],符合以下3 項中的2 項即可診斷: ①長期無排卵; ②有雄激素水平升高的臨床及\\( 或\\) 生化依據; ③月經第 3 ~ 5 天超聲檢查見一側或雙側卵巢直徑 2 ~9mm 的卵泡≥12 個,和/或卵巢體積≥10mm3.

1. 2 納入標準

符合上述診斷標準; 近 3 個月內未使用任何激素類藥物; 無甲狀腺和肝臟疾病; 患者簽署知情同意書.

1. 3 排除標準

由遲發型先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征以及腎上腺腫瘤等導致的高雄激素血癥患者; 合并高催乳素血癥 \\( PRL≥50μg/L\\) 或下丘腦性閉經者.

1. 4 脫落標準

治療不滿 3 個月,治療前/后資料不完整.

1. 5 一般資料

291 例研究對象為 2010 年 6 月至 2013 年 1 月復旦大學附屬婦產科醫院中西醫結合門診 PCOS 患者,按照隨機數字表法分為 3 組.天癸膠囊組 112例,2 例未完成觀察 \\( 失訪\\) ,最終完成 110 例,年齡 15 ~ 40 歲,平均 \\( 28. 91 ± 2. 47\\) 歲; 病程4 ~ 27 個月,平均 \\( 15. 39 ± 11. 74\\) 個月.格華止組 93 例,30 例未完成觀察 \\( 患者在我院其他多科門診中流動,故統計資料不完整\\) ,最終完成 63例,年齡 15 ~ 39 歲,平均 \\( 28. 47 ± 2. 60\\) 歲;病程 3 ~ 28 個月,平均 \\( 15. 64 ± 12. 09\\) 個月.

達英-35 組 86 例,脫落 39 例 \\( 患者顧慮較多,依從性差、失訪\\) ,最終完成 47 例,年齡15 ~40 歲,平均 \\( 28. 57 ±2. 30\\) 歲; 病程 5 ~ 25 個月,平均\\( 15. 48 ±10. 21\\) 個月.各組一般資料比較差異無統計學意義 \\( P >0. 05\\) ,具有可比性.

2 方法

2. 1 治療方法

天癸膠囊組: 給予天癸膠囊 \\( 復旦大學附屬婦產 科 醫 院 院 內 制 劑,批 準 文 號: 滬 藥 制 字Z06060012,批號 Z06060012. 由生地黃、 麥冬、知母、淫羊藿、黃精、當歸、桃仁、石菖蒲等藥組成,比例為 1 ∶ 1 ∶ 1 ∶ 1. 5 ∶ 1 ∶ 1 ∶ 1. 5 ∶1. 5,每粒 0. 3 g,相當于生藥 3. 75 g\\) ,每次 6 粒,每日 3 次,連服 3 個月.

格華止組: 給予鹽酸二甲雙胍 \\( 中美上海施貴寶 制 藥 有 限 公 司,批 號 H20023370,每 粒500 mg\\) 500 mg,每日 2 次,連服 3 個月.

天癸膠囊組和格華止組藥物治療期間,如 2 個月月經未潮,口服地屈孕酮片 \\( 荷蘭 Solvay Phar-maceuticals B. V. ,批號 H20090470,每片 10 mg \\)10 mg,每日兩次,共 5 天,予以撤退性出血.治療中 2 個月月經未潮,給予口服地屈孕酮片,計入無效病例.

達英-35 組: 給予炔雌醇環丙孕酮片 \\( 拜耳醫藥保健有限公司,批號 J20100003,每片含 2mg 醋酸環丙孕酮和 0. 035mg 炔雌醇\\) ,患者于月經或撤退性出血的第 5 天起,口服 1 片,每日 1 次,連服21 天為 1 個周期,共 3 個周期.

2. 2 觀察指標和方法

2. 2. 1 人體測量學檢查 根據世界衛生組 織\\( WHO\\) 規定方法[5]測量,包括身高、體重、體重指數\\( BMI\\) 及腰臀比\\( WHR\\) [BMI = 體重\\( kg\\) /身高2\\( m2\\) ,WHR = 腰圍\\( cm\\) /臀圍\\( cm\\) ].

2. 2. 2 血清性激素測定 治療前后于月經或孕酮撤退出血第 3 ~ 5 天靜脈取血,化學發光法測卵泡刺激素 \\( FSH\\) 、黃體生成激素 \\( LH\\) 、雌二醇\\( E2\\) 、泌乳素 \\( PRL\\) 、總睪酮 \\( T\\) 、硫酸脫氫表雄酮 \\( DHEA-S\\) ; 酶聯免疫吸附試驗 \\( ELISA\\) 測性激素結合球蛋白 \\( SHBG\\) .游離雄激素指數\\( FAI\\) = T \\( mmol/L\\) ×100/SHBG \\( mmol/L\\) 評估雄激素生物學活性高低.

2. 2. 3 生化檢測 葡萄糖耐量試驗 \\( OGTT\\)[6]及胰島素釋放試驗[7]: 于治療前后 0、30、60、120、180min 測定血糖、胰島素水平; 血脂: 總膽固醇\\( TC\\) 、甘油三酯 \\( TG\\) 、高密度脂蛋白 \\( HDL\\) 、低密度脂蛋白 \\( LDL\\) 水平.

評估胰島素抵抗及糖代謝狀態: 檢測空腹胰島素 \\( FINS\\) 、空腹血糖 \\( FPG\\) ,穩態模型胰島素抵抗指數\\( HOMA-IR\\) = 空腹胰島素 \\( mIu/L\\) ×空腹血糖 \\( mmol/L\\) /22. 5.

2. 2. 4 超聲檢查 治療前后經陰道或直腸內三維能量多普勒 \\( 飛利浦投資有限公司,HD3 型\\) 于月經第 3 ~ 5 天監測卵巢體積及卵泡大小、個數,卵巢體積 =0. 5 × 長徑 × 短徑 × 斜徑.

2. 2. 5 安全性指標 治療前后檢測血常規、肝腎功能,觀察治療過程中患者的不良反應.

2. 3 月經失調的療效標準參照 《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定:顯效: 月經周期恢復正常及恢復排卵或月經周期延長但恢復排卵或基礎體溫呈雙相; 有效: 無排卵或基礎體溫無雙相,但恢復月經周期或月經稀發\\( ≥35 天\\) 者周期較治療前縮短,檢查卵巢功能有顯著改善; 無效: 治療 3 個月以內均口服黃體酮進行撤退性出血.

2. 4 統計學方法

采用 SPSS 11. 5 軟件處理數據,計量資料以\\( x珋 ± s\\) 表示.等級資料用 Ridit 分析、秩和檢驗;無序計數資料用 χ2檢驗; 計量資料用 t 檢驗.

3 結果

3. 1 各組月經失調療效比較

天癸膠囊組 28 例、格華止組 19 例均計入無效病例.

天癸膠囊組: 顯效 47 例 \\( 42. 73%\\) ,有效 35例 \\( 31. 82%\\) ,無效 28 例 \\( 25. 45%\\) ,總有效率為 74. 55%; 格華止組: 顯效 24 例 \\( 38. 10%\\) ,有效 20 例 \\( 31. 75%\\) ,無效 19 例 \\( 30. 16%\\) ,總有效率為 69. 84%.天癸膠囊組總有效率明顯優于格華止組 \\( P <0. 05\\) .達英-35 組: 達英-35 為避孕藥,可抑制排卵,停藥后會出現撤退性出血,故未與以上兩組比較.

3. 2 各組患者治療前后人體測量學指標比較表 1 示,治療后天癸膠囊組與格華止組體重較治療前明顯下降 \\( P <0. 01\\) ,BMI 及 WHR 無明顯變化 \\( P >0. 05\\) ; 達英-35 組各指標治療前后差異均無統計學意義 \\( P > 0. 05\\) .治療后各組體重、BMI、WHR 比較差異無統計學意義 \\( P > 0. 05\\) .

3. 3 各組患者治療前后血清性激素水平比較表 2 示,治療后天癸膠囊組 FSH、T 明顯降低\\( P <0. 01\\) ; 格華止組治療前后各指標比較差異無統計學意義 \\( P > 0. 05\\) ; 達英-35 組治療后 LH、T、LH / FSH 顯著降低,SHBG 含量明顯升高 \\( P <0. 01\\) .治療后達英-35 組 LH 較其他兩組顯著下降\\( P <0. 01\\) ,格華止組、達英-35 組 E2 較天癸膠囊組明顯升高 \\( P <0. 05\\) .達英-35 組、天癸膠囊組T 較格華止組明顯下降 \\( P < 0. 05 或 P < 0. 01 \\) .達英-35 組明顯升高 SHBG,下調 LH/FSH,與其他兩組比較差異有統計學意義 \\( P <0. 01\\) .

3. 4 各組患者治療前后血糖及血脂代謝水平比較表 3 示,治療后天癸膠囊組、格華止組各時段血糖與治療前比較差異無統計學意義 \\( P >0. 05\\) ;達英-35 組治療后 0、30min 血糖水平較治療前明顯升高 \\( P <0. 01\\) .

天癸膠囊組、達英-35 組治療前后 0、30、60、120、180 min 血胰島素水平比較,差異無統計學意義 \\( P >0. 05\\) ; 格華止組治療后 60、180min 血胰島素水平較治療前明顯降低 \\( P < 0. 05 或 P <0. 01\\) .各組治療前 HOMA-IR 均 > 1. 66,提示各組患者均存在胰島素抵抗現象.治療后天癸膠囊組、格華止組 HOMA-IR 較治療前明顯下降 \\( P <0. 05\\) ; 達英-35 組治療前后 HOMA-IR 指數無明顯變化 \\( P >0. 05\\) .

治療后血糖達英-35組0min較其他兩組明顯升高 \\( P < 0. 01\\) ,天癸膠囊組 30min 較格華止組、達英-35 組明顯下降\\( P < 0. 05\\) ,格華止組120 min 較達英-35 組明顯下降 \\( P < 0. 05\\) .治療后胰島素達英-35 組 0min 較格華止組明顯下降\\( P <0. 05\\) ,格華止組 30min 較天癸膠囊組、達英-35 組比明顯升高 \\( P < 0. 01\\) ,60min 達英-35組較格華止組下降明顯 \\( P < 0. 05\\) .HOMA-IR 指數天癸膠囊組較格華止組、達英-35 組明顯下降\\( P <0. 01\\) .

表 4 示,治療后天癸膠囊組、格華止組 TC 較治療前明顯下降 \\( P < 0. 05\\) ,格華止組 LDL 明顯升高 \\( P < 0. 05\\) ; 達英-35 組 HDL 較治療前明顯下降 \\( P <0. 01\\) ,LDL 明顯升高 \\( P <0. 01\\) .治療后格華止組較天癸膠囊組、達英-35 組 TC明顯下降,TG 明顯升高\\( P < 0. 05\\) ; 達英-35 組HDL 較天癸膠囊組、格華止組明顯下降\\( P < 0. 01\\) ;天癸膠囊組較其他兩組 LDL 明顯下降\\( P <0. 05\\) .

3. 5 各組患者治療前后卵巢體積比較表 5 示,天癸膠囊組治療后兩側卵巢體積均明顯縮小 \\( P < 0. 01\\) ; 格華止組治療前后兩側卵巢體積無明顯變化 \\( P >0. 05\\) ; 達英-35 組治療后兩側卵巢體積明顯縮小 \\( P < 0. 01\\) .治療后各組左側卵巢體積比較差異無統計學意義 \\( P > 0. 05\\) ,右側卵巢體積天癸膠囊組及格華止組較達英-35 組明顯縮小 \\( P <0. 05\\) .

3. 6 安全性分析

各組患者的血常規,肝、腎功能均未見異常.治療過程中,天癸膠囊組未見明顯不良反應.

格華止組患者初期均有不同程度納呆、惡心、腹瀉等胃腸道癥狀,3 周后癥狀減輕,未進行處理.達英-35 組 3 例患者出現下肢腫脹,體重增加明顯,觀察 1 周癥狀未加重,停藥后好轉.

4 討論

PCOS 患者不僅出現高雄激素且常伴有高胰島素血癥或胰島素抵抗,目前國際上現代醫學治療本病并沒有取得很好的療效,主要為對癥治療,調節月經周期[9].采用胰島素增敏劑---二甲雙胍治療 PCOS 雖取得一定的療效,但仍處于探索階段;達英-35 有很強的抗雄激素作用,用以治療 PCOS高雄激素血癥取得良好療效,但不利于糖耐量受損的 PCOS 患者長期服用.

PCOS 屬于中醫學 "閉經"、 "不孕"、 "崩漏"、 "癥瘕"范疇.中醫認為 PCOS 由于痰濁壅盛,瘀阻沖任,導致卵巢被膜增厚,間質纖維化,排卵不利以致月經失調、不孕; 痰濁壅盛,膏脂充溢肌膚,可見形體肥胖; 痰瘀氣血互結為癥積,故卵巢成多囊性改變.我院研究團隊開展了以補腎化痰治療 PCOS 的全新探索和臨床實踐,組成天癸方[10 -11].研究發現,其對克羅米芬耐藥的 PCOS高胰島素高雄激素血癥促排卵率達 50% ~ 60%,妊娠率 30% ~ 40%,優于西藥二甲雙胍 11% ~15% 的促排卵率[12].天癸膠囊由滋補腎陰、活血化痰的中藥組成,這些藥物對基質降解具有重要作用,對 PCOS 的卵泡被膜纖維化增生可能起對抗作用,對垂體、腎上腺、卵巢的內分泌、胰島素起多水平調節作用; 能改善局部靶細胞胰島素拮抗; 降低卵巢、腎上腺來源雄激素,逆轉神經-內分泌-代謝網絡的失控,促使排卵和減肥[13].

本研究結果表明,天癸膠囊與格華止比較,能明顯改善月經周期,恢復排卵率,明顯降低 FSH及 T 水平; 提高 PCOS 患者的胰島素敏感性,與格華止均能降低 HOMA-IR.天癸膠囊能明顯降低PCOS患者血 TC 水平,而格華止雖然也能明顯降低TC 水平,但同時也明顯升高了 LDL 的含量,這對于血脂代謝平衡是不利的.天癸膠囊較格華止能明顯縮小卵巢的體積,可能對于卵泡膜細胞過度增生有抑制作用.天癸膠囊與達英-35 比較,能明顯降低患者體重,而達英-35 可使患者體重增加; 與達英-35 均有較好的降雄激素作用; 在糖代謝研究方面: 天癸膠囊對 OGTT 影響不大,能明顯降低HOMA-IR,增強胰島素敏感性; 而達英-35 在 0、30 min 血糖升高較明顯,對胰島素抵抗情況無顯著改善; 在脂代謝方面,天癸膠囊較達英-35 比較能顯著降低總膽固醇含量,達英-35 治療后對血中TC、TG 有升高趨勢,而且還能降低 HDL 含量,升高 LDL 水平,這對于甾體激素的合成和分泌平衡是不利的.另外,天癸膠囊與達英都可以使卵巢的體積明顯縮小,減輕卵巢的多囊性改變.

治療過程中,天癸膠囊組未見明顯不良反應,而格華止組及達英-35 組治療后有輕度不良反應,說明天癸膠囊可長期用于治療 PCOS.

參考文獻

[1]崔樂英 . 達英-35 二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征[J].醫藥論壇雜志,2007,28\\( 10\\) : 34-35.

[2]陳曉燕,鄭建淮,曹纘孫 . 二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征 28 例療效分析[J]. 中國實用婦科與產科雜志,2002,7\\( 18\\) : 417-419.

[3]趙軍,林金菊,葉碧綠,等 . 復方醋酸環丙孕酮治療多囊卵巢綜合征伴不育初探[J]. 生殖醫學雜志,2001,10\\( 3\\) : 164-166.

[4]Rotterdem ESHRE /ASRM Sponsored PCOS ConsensusWorkshop Group. Revised 2003 consensus on diagnosticcriteria and long-term health risks to related polycystic ova-ry syndrome[J]. Hum Reprod,2004,19\\( 1\\) : 41-47.

[5]Zhou BF. Predictive values of body mass index and waistcircumference for risk factors of certain related diseases inChinese adults-study on optimal cut-off points of bodymass index and waist circumference in Chinese adults [J].Biomed Environ Sci,2002,15\\( 1\\) : 83-96.

[6]De Fronzo RA,Andres R,Andres R . Glucose clamp tech-nique: a method for quantifying insulin secretion and resist-ance [J]. American Journal of Physiology,1979,237\\( 3\\) :214-223.

[7]Katz A,Nambi SS,Mather K,et al. Quantitative insulinsensitivity check index: a simple,accurate method for as-sessing insulin sensitivity in humans [J]. J Clin Endocri-nol Metab,2000,85\\( 7\\) : 2402-2410.

[8]中華人民共和國衛生部 . 中藥新藥臨床研究指導原則\\( 第一輯\\) [S]. 1993: 231-235.

[9]林金芳,李昕,朱銘偉 . 多囊卵巢綜合征的分型探討[J]. 中華婦產科雜志,2006,41\\( 10\\) : 684-688.

[10]俞瑾 . 多囊卵巢綜合征的中西醫治療[J]. 中國實用婦科與產科雜志,2002,18\\( 11\\) : 651-653.

[11]侯璟文,俞瑾,魏美娟 . 中藥天癸方治療多囊卵巢綜合征中高雄激素高胰島素血癥的研究[J]. 中國中西醫結合雜志,2000,20\\( 8\\) : 589-592.

[12]周麗容,俞瑾 . 補腎陰藥治療高胰島素高雄激素無排卵臨床觀察[J]. 中國中西醫結合雜志,1996,16\\( 9\\) :515-518.

[13]俞瑾,孫月麗,邵公權,等 . 補腎化痰治療多囊卵巢綜合征對下丘腦-垂體-卵巢功能的調節[J]. 中西醫結合雜志,1986,6\\( 4\\) : 218-221.