[摘要] 目的： 探索高尿酸血癥和非酒精性脂肪肝異病同治的規律及分子機制。方法： 采用文本挖掘技術分析高尿酸血癥和非酒精性脂肪肝中醫證候分類及用藥規律并進行可視化，提取兩病共同的證候分類及其相應的中藥配伍組合。檢索中藥配伍組合活性成分對應的人類靶蛋白和兩病的相關基因； 在分子網絡分析平臺分別構建靶蛋白和基因分子網絡，通過網絡映射分析，找到中藥配伍組合治療兩病相關的通路和高連接分子。結果： 痰瘀互結證是兩病最常見的共同證型，方證對應，中藥配伍組合（ 丹參、大黃、茯苓、澤瀉、當歸、白術） 是治療兩病共用使用最多的藥物； 這些藥物可能通過調控 5 個分子（ 26 S 蛋白酶體，細胞外信號調節激酶 1/2,核轉錄因子-κB,泛素 C 和蛋白激酶 B） 和1 個生物學通路（ 肝 X 受體/維甲酸 X 受體激活通路） 對兩病發揮協同治療效應。結論： 高尿酸血癥和非酒精性脂肪肝具有異病同治的生物學基礎； 文本挖掘和生物信息分子網絡分析是探索疾病異病同治基礎的有效方法。
[關鍵詞] 高尿酸血癥； 非酒精性脂肪肝； 異病同治； 分子機制。
Abstract] Objective: To explore the traditional Chinese medicine （ TCM） regularities and molecularmechanism for treating different diseases with same method on hyperuricemia （ HU） and non-alcoholic fatty liverdisease （ NAFLD） . Method: The regularities of TCM syndrome and Chinese herbs on HU and NAFLD were minedout by text mining and were visualized. Then the common TCM syndromes of HU and NAFLD and theircorresponding Chinese herbs compatibility compound （ CHCC） were extracted and obtained. Human target proteinscorresponding to active ingredients and relevant genes of the above diseases were retrieved. Then the proteins andgenes were imported into molecular network analysis platform respectively to build the corresponding networks. Bynetwork mapping analysis,some pathways and high link molecules in CHCC for treating HU and NAFLD could befound. Result: Phlegm and blood stasis block syndrome was the most common TCM syndrome for HU and NAFLD.Chinese herbs in CHCC （ Saloiae Miltiorrhizoma Radix et Rhizoma,Rhei Radix et Rhizoma） ,Poria,AlismatisRhizoma,Angelicae Sinensis Radix,Atractybdis Macrocephalae Rhizoma were the most common herbs for theabove two diseases. CHCC played a synergistic treatment effect on HU and NAFLD by regulating 5 molecules （ 26S Proteasome,ERK1 /2,NF-κB,UBC and Akt ） and LXR / RXR activation pathway. Conclusion: HU andNAFLD had the biological foundation for treating different diseases with the same method. Text mining andmolecular biological information network analysis were the effective methods for exploring the biological foundation.
[Key words] hyperuricemia; non-alcoholic fatty liver disease; biological networks analysis;molecular mechanism.
高尿酸血癥（ HU） 和非酒精性脂肪肝（ NAFLD）是常見、多發病，均屬于代謝綜合征的范疇。臨床流行病學研究發現，血尿酸水平與 NAFLD 的患病率呈正相關，HU 是 NAFLD 發生的重要危險因素，兩者常合并發病[1-3].而且兩病具有共同的病理機制與脂質過氧化損傷、系統性氧化應激亢進和胰島素抵抗有關[4].
中醫藥是防治 HU 和 NAFLD 的重要方法，雖然對兩病各自的理法方藥有系統深入的認識，但是目前尚無對兩病一起進行探討的先例。中醫學從證候角度認識疾病，若 2 個疾病有共同的證，則認為它們有共同的病機，與之相對應的，就有相同的治則、治法和方藥，即中醫異病同治原理。探索不同疾病異病同治規律及機制，對認識疾病本質，簡化、優化疾病治療有重要意義。
在當今高度信息化的時代，充分利用海量文獻數據發現新知識是科學研究的重要范疇； 文本挖掘和生物信息網絡分析技術是其研究的重要方法。既往筆者采用這些方法探討中醫治療單一疾病的診治規律和分子機制，發現其具有可行性和可靠性[5-6].本研究的思路是： 兩個疾病同時研究，首先通過文本挖掘找到 HU 和 NAFLD 的共同病機和用藥規律，然后采用生物信息網絡分析技術探索兩病的共同分子基礎以及同一中藥組合治療兩病的機制。本研究不僅能為 HU 和 NAFLD 異病同治提供中醫證治依據，而且為其現代科學內涵研究奠定基礎。
1 材料與方法。
1. 1 數據采集 登錄中國生物醫學文獻數據庫（ CBM） ,以關鍵詞“高尿酸血癥”和“非酒精性脂肪肝”分別檢索，各得到 3 406 篇和 5 328 篇文獻。
1. 2 數據挖掘及可視化 按照筆者既往研究的思路和方法[5],采用文本提取工具（ 軟件著作權，登字第 0261882 號，登記號 2010SR073409） 對反映中醫診治 HU 和 NAFLD 的證候分類和用藥特征的非結構化文本數據進行信息提取，保存成格式化的、便于數據庫處理的格式； 構造針對每一篇文獻共同出現的關鍵詞對，將相同的關鍵詞對進行合并處理，僅保留它們出現的頻數； 然后采用 Cytoscape 2. 8 進行可視化處理，獲得反映 HU 和 NAFLD 中醫異病同治規律的網絡圖。
1. 3 中藥靶蛋白的檢索 參考《中藥大辭典（ 第二版） 》查找所得中藥配伍組合中每個中藥的化學成分； 在中藥系統藥理學分析平臺（ TCMSP） 中，根據各 個 成 分 的 ADME （ Absorption, Distribution,Metabolism,Excretion ） 性 質 確 定 活 性 成 分； 從PubChem 數據庫中檢索這些活性成分對應的人類靶蛋白。查找到丹參、大黃、茯苓、澤瀉、當歸、白術靶蛋白各 44,22,35,41,54,27 個。
1. 4 疾病相關基因的檢索 以“hyperuricemia”和“non-alcoholic fatty liver disease”為關鍵詞，在 Gene數據庫（ http: / /www. ncbi. nlm. nih. gov /gene） 中分別檢索 HU 和 NAFLD 的相關基因，分別找到 36,87個相關基因。
1. 5 分子網絡和通路構建及分析 將中藥靶蛋白和疾病相關基因（ 種子分子） 分別導入分子網絡分析平臺（ IPA） .首先，聚焦于“種子分子”和與其有密切相互作用的分子，加入 IPA 數據庫中的非焦點分子構建網絡，對結果網絡進行打分（ Score = - log[Fisher's Exact test result]） 排序，并得到網絡分子相關的“初始通路”.其次，檢驗種子分子與已知功能和通路之間的關聯是否來自于隨機匹配，采用Right-Tailed Fisher's Exact Test 算法，生成 2 個評價參數 P-value 和 Z-score.P-value 反映種子分子與已知功能和通路的相關度； Z-score 反映種子分子作用于另 1 個分子的方向效應或數據集中分子變化倍數對生物學過程產生的效應。然后，采用分子網絡和通路活性 Overlay 工具，比較種子分子表達模式與顯著分子網絡和經典通路可能的信號調控模式間的異同，采用分子活性預測 MAP 工具，顯示通路被預測為激活/抑制時預期的信號傳遞模式及上游調節子可能的調控或激活關系，以此說明數據集中種子分子 表 達 的 變 化 原 因。最 后，通 過 transcriptionregulator 模擬測算法對參數進行外顯整合排序，獲得具有顯著意義的高連接分子和途徑。
[關鍵詞] 高尿酸血癥； 非酒精性脂肪肝； 異病同治； 分子機制。
Abstract] Objective: To explore the traditional Chinese medicine （ TCM） regularities and molecularmechanism for treating different diseases with same method on hyperuricemia （ HU） and non-alcoholic fatty liverdisease （ NAFLD） . Method: The regularities of TCM syndrome and Chinese herbs on HU and NAFLD were minedout by text mining and were visualized. Then the common TCM syndromes of HU and NAFLD and theircorresponding Chinese herbs compatibility compound （ CHCC） were extracted and obtained. Human target proteinscorresponding to active ingredients and relevant genes of the above diseases were retrieved. Then the proteins andgenes were imported into molecular network analysis platform respectively to build the corresponding networks. Bynetwork mapping analysis,some pathways and high link molecules in CHCC for treating HU and NAFLD could befound. Result: Phlegm and blood stasis block syndrome was the most common TCM syndrome for HU and NAFLD.Chinese herbs in CHCC （ Saloiae Miltiorrhizoma Radix et Rhizoma,Rhei Radix et Rhizoma） ,Poria,AlismatisRhizoma,Angelicae Sinensis Radix,Atractybdis Macrocephalae Rhizoma were the most common herbs for theabove two diseases. CHCC played a synergistic treatment effect on HU and NAFLD by regulating 5 molecules （ 26S Proteasome,ERK1 /2,NF-κB,UBC and Akt ） and LXR / RXR activation pathway. Conclusion: HU andNAFLD had the biological foundation for treating different diseases with the same method. Text mining andmolecular biological information network analysis were the effective methods for exploring the biological foundation.
[Key words] hyperuricemia; non-alcoholic fatty liver disease; biological networks analysis;molecular mechanism.
高尿酸血癥（ HU） 和非酒精性脂肪肝（ NAFLD）是常見、多發病，均屬于代謝綜合征的范疇。臨床流行病學研究發現，血尿酸水平與 NAFLD 的患病率呈正相關，HU 是 NAFLD 發生的重要危險因素，兩者常合并發病[1-3].而且兩病具有共同的病理機制與脂質過氧化損傷、系統性氧化應激亢進和胰島素抵抗有關[4].
中醫藥是防治 HU 和 NAFLD 的重要方法，雖然對兩病各自的理法方藥有系統深入的認識，但是目前尚無對兩病一起進行探討的先例。中醫學從證候角度認識疾病，若 2 個疾病有共同的證，則認為它們有共同的病機，與之相對應的，就有相同的治則、治法和方藥，即中醫異病同治原理。探索不同疾病異病同治規律及機制，對認識疾病本質，簡化、優化疾病治療有重要意義。
在當今高度信息化的時代，充分利用海量文獻數據發現新知識是科學研究的重要范疇； 文本挖掘和生物信息網絡分析技術是其研究的重要方法。既往筆者采用這些方法探討中醫治療單一疾病的診治規律和分子機制，發現其具有可行性和可靠性[5-6].本研究的思路是： 兩個疾病同時研究，首先通過文本挖掘找到 HU 和 NAFLD 的共同病機和用藥規律，然后采用生物信息網絡分析技術探索兩病的共同分子基礎以及同一中藥組合治療兩病的機制。本研究不僅能為 HU 和 NAFLD 異病同治提供中醫證治依據，而且為其現代科學內涵研究奠定基礎。
1 材料與方法。
1. 1 數據采集 登錄中國生物醫學文獻數據庫（ CBM） ,以關鍵詞“高尿酸血癥”和“非酒精性脂肪肝”分別檢索，各得到 3 406 篇和 5 328 篇文獻。
1. 2 數據挖掘及可視化 按照筆者既往研究的思路和方法[5],采用文本提取工具（ 軟件著作權，登字第 0261882 號，登記號 2010SR073409） 對反映中醫診治 HU 和 NAFLD 的證候分類和用藥特征的非結構化文本數據進行信息提取，保存成格式化的、便于數據庫處理的格式； 構造針對每一篇文獻共同出現的關鍵詞對，將相同的關鍵詞對進行合并處理，僅保留它們出現的頻數； 然后采用 Cytoscape 2. 8 進行可視化處理，獲得反映 HU 和 NAFLD 中醫異病同治規律的網絡圖。
1. 3 中藥靶蛋白的檢索 參考《中藥大辭典（ 第二版） 》查找所得中藥配伍組合中每個中藥的化學成分； 在中藥系統藥理學分析平臺（ TCMSP） 中，根據各 個 成 分 的 ADME （ Absorption, Distribution,Metabolism,Excretion ） 性 質 確 定 活 性 成 分； 從PubChem 數據庫中檢索這些活性成分對應的人類靶蛋白。查找到丹參、大黃、茯苓、澤瀉、當歸、白術靶蛋白各 44,22,35,41,54,27 個。
1. 4 疾病相關基因的檢索 以“hyperuricemia”和“non-alcoholic fatty liver disease”為關鍵詞，在 Gene數據庫（ http: / /www. ncbi. nlm. nih. gov /gene） 中分別檢索 HU 和 NAFLD 的相關基因，分別找到 36,87個相關基因。
1. 5 分子網絡和通路構建及分析 將中藥靶蛋白和疾病相關基因（ 種子分子） 分別導入分子網絡分析平臺（ IPA） .首先，聚焦于“種子分子”和與其有密切相互作用的分子，加入 IPA 數據庫中的非焦點分子構建網絡，對結果網絡進行打分（ Score = - log[Fisher's Exact test result]） 排序，并得到網絡分子相關的“初始通路”.其次，檢驗種子分子與已知功能和通路之間的關聯是否來自于隨機匹配，采用Right-Tailed Fisher's Exact Test 算法，生成 2 個評價參數 P-value 和 Z-score.P-value 反映種子分子與已知功能和通路的相關度； Z-score 反映種子分子作用于另 1 個分子的方向效應或數據集中分子變化倍數對生物學過程產生的效應。然后，采用分子網絡和通路活性 Overlay 工具，比較種子分子表達模式與顯著分子網絡和經典通路可能的信號調控模式間的異同，采用分子活性預測 MAP 工具，顯示通路被預測為激活/抑制時預期的信號傳遞模式及上游調節子可能的調控或激活關系，以此說明數據集中種子分子 表 達 的 變 化 原 因。最 后，通 過 transcriptionregulator 模擬測算法對參數進行外顯整合排序，獲得具有顯著意義的高連接分子和途徑。
