吡蟲啉[化學名： 1-（ 6-氯-3-吡啶甲基） -N-硝基-2-咪唑啉亞胺]是 20 世紀 80 年代由德國拜耳公司和日本特殊農藥株式會社共同開發的新型煙堿類殺蟲劑，因其具有高活性、低毒，且對環境安全，相關的研究受到人們廣泛的關注.目前，吡蟲啉的合成工藝主要有直接縮合法、后硝化法以及硝基胍法三大類。直接縮合法，反應簡單，但對原料的純度要求較高，并且催化劑成本高，難于回收; 后硝化法需使用大量的濃硫酸和硝酸，“三廢”污染嚴重; 硝基胍法中第一步合成的活性中間體 N-（ 2-氯-5-吡啶甲基） 乙二胺收率低，難于分離，且上述 3 種制備方法的收率均未達 90%.
近年來，串聯反應作為一種高效、綠色的合成方法，具有無需分離反應中間體、操作步驟簡單、副反應少、收率高等優點,被廣泛應用于合成化學和藥物開發中。Ponpandian 等[利用一鍋法合成了一系列 1,3,4-惡二唑-2（ 3H） -酮取代物，得到的產物收率高達 94%.Yan 等利用一鍋法合成了 1-芳基-1,2,3-三氮唑，得到的產物收率高達 98%.筆者分析了吡蟲啉的合成路線，中間體 N-（ 2-氯-5-吡啶甲基） 乙二胺活性大，較適合于串聯反應，由此，本文設計、報道了用一鍋法合成吡蟲啉的結果。
1、 實驗部分
1. 1 主要儀器與試劑
WRS-2 型微機熔點儀； Bruker Advance 400 型核磁共振譜儀（ 氘代丙酮為溶劑，TMS 為內標） ;NEXUS 470FT-IR 型紅外光譜儀 （ KBr 壓片） ; 戴安 Ultimate 3000 型高效液相色譜儀（ 色譜柱： C18柱（ 4. 6mm × 150mm,5μm） ; 流動相： 甲醇∶ 水 =20∶ 80（ V ∶ V） ; 檢測波長 260nm; 柱溫 25℃ ; 流速0. 8mL / min） .2-氯-5-氯甲基吡啶 （ CCMP） ,上海達瑞精細化學品有限公司，純度 98%; 硝基胍，上海達瑞精細化學品有限公司，純度 98%; 其余所用均為市售分析純級試劑，乙腈在使用前用無水硫酸鎂浸泡 24h 以上。
1. 2 實驗方法
在三口燒瓶中加入 3. 01g（ 50mmol） 無水乙二胺、1. 04g（ 10mmol） 硝基胍以及一定量的溶劑，滴加一定量的濃鹽酸，攪拌下于一定溫度下緩慢滴加溶于一定量溶劑的 1. 62g（ 10mmol） CCMP 混合液，反應一定時間后，停止反應。加入碳酸鉀固體中和HCl,過濾得黃色澄清液。通過減壓蒸餾，將溶劑和未反應的無水乙二胺蒸除，得到淺黃色固體，即吡蟲啉粗品。將其加入純水中加熱攪拌至近沸，趁熱過濾，所得的結晶用純水洗滌 3 次，沉淀物干燥后在丙酮中結晶，真空干燥，即得淺黃色晶體。稱重，計算得產率，并用液相色譜分析純度。m. p.144. 9℃ ,（ 文 獻值： 143℃ ~ 144℃） ;1H NMR（ 400MHz,acetone-d6） δ： 8. 422（ s,1H,-CH-N） ,7. 852（ d,1H,-CH C-C ） ,7.461（ d,1H,-CH-C ） ,4. 584（ s,2H,-CH2） ,3. 819（ t,2H,-CH2） ,3. 647（ t,2H,-CH2） ,2. 799（ s,1H,-NH） ;13C NMR（ 100MHz,acetone-d6）δ； 28. 341,41. 670,44. 748,124. 181,131. 501,139. 226,149. 530,206. 217; IR （ KBr） ν / cm- 1:3354. 08（ s） ,3042 （ w ） ,2984 （ w ） ,2900 （ w ） ,1566. 92 （ s ） , 1474. 99 （ m ） , 1441. 49 （ s ） ,1390. 57 （ m ） , 1292. 25 （ s ） , 1239. 87 （ s ） ,1139. 67 （ w ） , 1097. 14 （ m ） , 1046. 86 （ m ） ,935. 97（ m） ,829. 25（ m） ,617. 00（ m） .
2、 結果與討論
2. 1 串聯反應設計思路
由圖 1 可知，兩步反應合成吡蟲啉的方法為先由 CCMP 與乙二胺反應生成 N-（ 2-氯-5-吡啶甲基） 乙二胺，而后與硝基胍在鹽酸溶液中成環反應生成吡蟲啉。兩步反應均為親核取代反應，反應的速率和親核試劑的親核性大小有關，當CCMP 與乙二胺反應生成中間產物后，中間產物的親核性遠大于乙二胺，因此，造成中間產物再與原料 CCMP 反應生成副產物 N,N-二-（ 2-氯-5-吡啶甲基） 乙二胺，該副反應的發生使第二步反應產率受到影響。筆者認為，如果合理利用仲胺的高活性，將原料硝基胍一起放入反應體系內，高活性的 N-（ 2-氯-5-吡啶甲基） 乙二胺與硝基胍成環生成產物吡蟲啉，可以抑制副反應發生，而且由于N-（ 2-氯-5-吡啶甲基） 乙二胺的活性遠大于乙二胺，在受控制的反應條件下也不會發生乙二胺與硝基胍成環副反應。設計的反應體系中硝基胍作為 N-（ 2-氯-5-吡啶甲基） 乙二胺的捕獲劑，N-（ 2-氯-5-吡啶甲基） 乙二胺一旦產生立即與硝基胍成環，副反應由此得到控制，從而提高反應的收率和改善產品的純度。這種直接一鍋法合成目標產物的方法即為串聯合成方法，反應式見圖式 2.
2. 2 串聯反應的條件優化
2. 2. 1 pH 對吡蟲啉收率的影響 堿性條件對CCMP 和無水乙二胺的反應有利，酸性條件對 N-（ 2-氯-5-吡啶甲基） 乙二胺與硝基胍的反應有利。串聯反應是在同一 pH 環境下發生的，由此，反應中的 pH控制是一個重要影響因素。設計通過改變鹽酸的用量來調節反應體系的 pH.令37%鹽酸和無水乙二胺的摩爾比為 R,表1 反映了 R 與產品收率的關系。
由表1 可知，當 R =0.329 時，測得反應體系的 pH =8,此條件下吡蟲啉的收率最高（ 96. 35% ） .
2. 2. 2 溶劑對吡蟲啉收率的影響 溶劑的選擇，要同時考慮原料 CCMP 和硝基胍的溶解性，使它們都能溶解。硝基胍的極性大，可溶解于水和極性質子溶劑，而 CCMP 可溶于大多數的有機溶劑而不溶于水等質子溶劑中，因此選擇乙腈、甲醇等作為溶劑進行了考察。這些溶劑的極性大小順序： 乙腈 > 甲醇 > 乙醇 > 二氯甲烷。表 2 反映的是溶劑對吡蟲啉收率的影響。
從表 2 可以看到，以乙腈和二氯甲烷作溶劑，吡蟲啉的收率分別為 96. 35% 和 94. 08%,乙醇體系中，吡蟲啉的收率達 69. 40%,甲醇溶液中的收率僅為 44. 65%.相比乙腈、二氯甲烷，質子性溶劑中吡蟲啉收率均下降，說明 CCMP 與乙二胺反應的溶劑選擇占主導地位，最適合此反應的溶劑是乙腈或二氯甲烷，這是由于 CCMP 與乙二胺反應后體系的極性增大，體系極性增大使得硝基胍的溶解性得到改善所致。為此，選擇以乙腈作溶劑，可使得吡蟲啉獲得較高收率。
2. 2. 3 溫度對吡蟲啉收率的影響 反應溫度對反應速率有顯著影響，溫度每上升 10℃，反應速率大約增加 2 ~4 倍，溫度太低，反應轉化不完全，時間延長； 但溫度太高，易導致副反應發生。因此，選擇合適的反應溫度也是工藝研究中的一項重要工作。筆者考察了不同的反應溫度對產品收率的影響，結果示于表 3.
由表 3 可以看到，隨著反應溫度的升高，反應速率增大，吡蟲啉的產率也隨之增加，反應一定時間時，反應速率達到最大，若繼續升溫，仲胺與CCMP 的副反應速率增加，導致最終吡蟲啉收率的降低。結果表明，乙腈作溶劑，選擇溫度為20 ~30℃ ,收率最高。
2. 2. 4 反應時間對吡蟲啉收率的影響 反應時間的確立用以反映串聯反應是否達到反應平衡，因此嚴格控制反應時間是必要的。在確定了反應溫度的條件下，筆者還考察了不同反應時間對產品收率的影響，結果見表 4.
由表 4 可以看到，反應時間短，反應不完全。
隨著反應時間的延長，吡蟲啉的產率也隨之增加，一定時間后，其產率基本保持恒定。由表 4 數據可知，乙腈作溶劑，反應溫度 30℃，選擇反應時間t = 120min,產率 96. 35% .
3、 結論
利用串聯反應合成吡蟲啉的方法可行，并且解決了活性中間體進一步發生副反應的問題。與其他方法相比，串聯法合成吡蟲啉具有操作簡單、耗時短、反應條件溫和的優勢。產品收率可達96. 35% ,適合工業化生產。通過單因素實驗，得到合成吡蟲啉的優化條件是： nCCMP∶ n無水乙二胺∶ n硝基胍= 1∶ 5∶ 1、乙腈為溶劑、30℃ ,反應 120min.
該串聯合成方法也為新的吡蟲啉衍生物的合成提供了新的思路，相關工作正在進行中。
