力生長因子\\(mechanogrowthfactor，MGF\\)是胰島素樣生長因子1\\(insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1\\)的選擇性剪接變異體．Yang等首先發現，IGF-1是由70個氨基酸組成的多肽，它的基因長度大約為90kb，其中包含6個外顯子．嚙齒動物主要存在2種變異體:Igf-1Ea和Igf-1Eb，在人體內，這些外顯子通過選擇性剪切形成了IGF-1的3個變異體，命名為IGF-1Ea，IGF-1Eb以及IGF-1Ec，其中IGF-1Eb與嚙齒動物命名相同，但剪切方式不同，是人體內特有．MGF由IGF-1基因外顯子4、5、6編碼，形成了由40個氨基酸組成的E結構域，這也導致其與IGF-1不同的作用及作用方式．IGF-1多肽是唯一的一個促肌肉細胞增殖，誘導成肌細胞向肌管細胞分化的因子．MGF促成肌細胞增殖，但是抑制其分化．目前，MGF的作用比較明確，例如促進成骨細胞和成肌細胞的增殖、遷移、抑制成骨細胞分化和礦化．在組織水平，MGF有神經保護作用、誘導骨骼肌肥大、促進骨骼肌復原和修復．但其作用機制仍不明確．根據目前的研究，上述功能涉及到某些分子和通路，例如:細胞外調節蛋白激酶\\(Extracellularregulatedproteinkinases，Erk\\)通路、第二信使、Wnt信號等．本文對研究發現的MGF功能及其可能涉及的作用機制進行綜述．1、MGF的表達與功能。
研究發現，MGF在多種細胞/組織中均有表達，不同的細胞/組織中，MGF的功能各有所不同．在細胞水平，MGF在力效應細胞\\(mechanocytes\\)有表達，包括成骨細胞、成肌細胞、成纖維細胞、骨骼肌細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞等．在組織水平，MGF在骨骼肌、骨骼、跟腱、心血管、腦均有表達．近期研究發現，MGF在人前列腺腫瘤\\(prostatecancer，PCa\\)組織中過表達，在PCa組織和前列腺上皮內瘤中，MGF表達顯著高于正常前列腺組織．Armakolas等還證實，給予合成的MGFE肽能促進PCa細胞的生長．MGF在細胞與組織中的作用是多樣的\\(Table1\\)．體外實驗顯示，MGF能促進力效應細胞的增殖和遷移．機械負載能誘導大鼠成骨細胞和成肌細胞中Mgf表達增加，進而促進細胞的增殖．近期研究顯示，MGF對成骨細胞前體MC3T3-E1的分化表現出不同程度的延遲作用，但實驗同時顯示了MGF的雙重效應，在細胞分化早期MGF抑制成骨細胞分化，而晚期MGF則促分化．這種雙重作用可能與MGF不僅含有E肽，還含有IGF-1的成分有關．所以抑制分化的作用與E肽激活Erk通路的效應相關，而晚期促細胞分化的作用是IGF-1激活Akt通路的效應，但MGF對細胞分化前后效應差別的具體原因仍需進一步研究．Chen等還發現，MGFE肽抑制成骨細胞礦化．在成肌細胞中，MGF對其的作用與對成骨細胞的作用一致．Qin等發現，MGF促增殖和抑制分化是通過下調關鍵肌源性轉錄因子來實現的，但當MGF濃度過高時則出現抑制增殖的作用，機制仍不明確．此外，研究還發現，合成的MGFE肽能提高生肌前體細胞\\(myogenicprecursorcells，MPCs\\)的移植成功率，培養MPCs時，給予MGFE肽能促進MPCs的遷移．大鼠體內實驗表明，Mgf對骨骼肌表現為促骨骼肌肥大，修復損傷肌肉．相比Igf-1Ea，Mgf有更強的誘導骨骼肌肥大的作用．在動物實驗中，肌肉注射MgfcDNA，3周內肌肉質量和肌肉橫截面面積分別增加20%和25%，而前期報告顯示，注射Igf-1EacDNA4個月使肌肉質量只增加了15%．通常，肌肉細胞數量主要靠骨骼肌衛星細胞\\(即骨骼肌干細胞\\)來維持，衛星細胞最先由Mauro發現并做出描述．隨后的研究顯示，它位于基底膜和骨骼肌纖維的肌膜之間，平時處于靜止狀態．當肌肉組織損傷后，它會迅速活化進行增殖和組織修復．Hill等研究證實，MGF直接參與衛星細胞的激活．另有研究發現，MGF-E肽能顯著增加骨骼肌祖細胞的數量，抑制其肌源性分化，表明MGF-E肽能影響骨骼肌祖細胞活化增殖，修復損傷的肌肉．動物實驗顯示，Igf-1對神經元的維護和生長發育具有重要作用．Wang等和Liu等報道，將外源性Igf-1用于大鼠體內能減輕缺血引起的大腦損害．Mgf作為Igf-1的變異體也有類似的功能．Aperghis等證實，Mgf在大鼠面神經損傷后能發揮保護神經元的作用，其效果優于Igf-1Ea的作用．研究還發現，Mgf對小鼠大腦缺血性損傷也有強烈的保護作用，內源性Mgf能有效阻止氧化應激、NMDA\\(N-甲基-D-天冬氨酸\\)誘導的興奮性中毒，以及自由基損傷引起的海馬神經元退化．如對患有肌萎縮側索硬化癥的小鼠模型給予Mgf治療，發現治療能提高小鼠后肢力量，并增加小鼠運動神經元的存活．另外，在帕金森癥模型中發現，MGF-E肽能保護多巴胺\\(dopamine，DA\\)神經元，這為治療帕金森癥等慢性神經性疾病提供了新的途徑.
在心血管研究中發現，用重組的MGF治療心肌梗塞能減少永久性缺血區域，增加存活區域，提高心肌收縮性，效果也優于IGF-1的治療．在急性或慢性心肌梗死時，用微型滲透壓泵給予MGFE肽能保持心肌收縮性，阻止心肌細胞病理性肥大和壞死，提高心肌功能．給心肌受損的羊用MgfE肽治療后發現，MgfE肽阻止了心肌梗死區的擴展，上述結果可能與MGFE肽減少半胱氨酸蛋白酶-3介導的細胞凋亡有關．2影響MGF表達的因素MGF作為力刺激因子，表達不僅受機械負載的影響，還受其它多種因素的影響和調控，例如運動、年齡、激素、溫度、pH等．體外實驗證實，在機械負載下，大鼠Mgf的mRNA在成骨細胞的表達顯著增加，周期性應力比靜態應力更能刺激細胞Mgf表達．Li等提出，在3D環境下培養骨骼成肌細胞，周期力會上調Mgf的表達．這些發現有利于借助此方法快速大量刺激MGF的表達，加速實驗的進程．體內實驗發現，持續訓練會刺激肌肉組織MGFmRNA表達增加，除此還可能與訓練造成肌肉損傷有關．此前的實驗證實，肌肉受損會刺激大鼠體內Mgf表達，隨后Kravchenko等證實，損傷的肌肉會釋放某些蛋白質刺激成肌細胞表達Mgf．最近的研究顯示，有3種肌纖維蛋白\\(肌間蛋白，肌球蛋白結合蛋白c，肌聯蛋白\\)刺激鼠成肌細胞和肌管表達Mgf．在研究老齡兔時發現，Mgf的上調表達量較低，這一現象在人的肌肉研究中也被證實，說明MGF的表達水平有年齡差異．除上述因素，生長激素\\(growthhormone，GH\\)也能刺激Mgf表達．在C2C12鼠肌肉細胞系中給予GH刺激1h，MgfmRNA表達增加，并且早于Igf-1Ea的表達．vanDijk-Ottens等認為，甲狀腺激素能誘導新生大鼠心肌Mgf的表達，但其表達依賴心跳的刺激，給予KCL時，心肌收縮被抑制，Mgf的上調被阻止．此外，第二信使\\(如cAMP\\)也被證明對MGF在人和鼠成肌細胞的表達有調節作用，給予腺苷酸環化酶激活劑激活cAMP，可促進人和鼠成肌細胞MGF合成顯著增加．培養鼠成肌細胞時發現，高溫和酸度的變化也會促進Mgf的合成，在40℃、pH6.3時，Mgf的表達達到高峰．3MGF作用的機制在細胞/組織中，MGF對力刺激非常敏感，能響應力刺激而表達．學界普遍認為，機械加載刺激MGF表達是通過調節基因的剪接方式，但其力學信號誘導MGF表達的具體機制尚不清楚．雖然MGF是IGF-1的剪接變異體，但MGF的作用機制與IGF-1并不一致．實驗證明，MGF作用不依靠IGF-1受體．當阻斷IGF-1受體時，MGF對細胞組織的作用沒有明顯減弱．2008年，Spangenburg等利用IGF-1受體缺失的轉基因小鼠證明，IGF-1受體介導的信號通路不是誘導骨骼肌肥大所必需的，同時還證實，IGF-I受體不是給予機械負載時激活Akt/mTOR信號通路的上游元件．上述結果證明，MGF不依靠經典的IGF-1受體發揮作用．早期研究顯示，Raf-MEK-Erk與細胞的生長和增殖有關．近期研究證實，MGF發揮作用是依靠激活Erk通路來實現的．Philippou等發現，合成的MGFE肽對C2C12細胞的促增殖作用是靠激活Erk磷酸化實現的．MGFE肽在H9C2鼠心肌細胞的作用研究證實，MGFE肽是依靠激活Erk1/2來發揮作用．早期體外實驗證實，β聯蛋白是肌生成、抑制脂肪形成所必需的，也是成年人骨骼肌生長、再生修復所需要的，過量運動導致肌肉肥大時肌細胞核中β聯蛋白的表達上調．Milat等對Wnt信號與骨形成的關系做總結提出，激活Wnt/β-catenin信號導致骨量的增加，抑制會造成骨量的損失．當LRP5缺失時，小鼠出現成骨細胞增殖能力下降，骨量下降，而LRP5是wnt/β-catenin信號通路中的關鍵一環．盡管Mgf能增加β聯蛋白在核內的表達，引發其介導的TCF/LEF信號，誘導核定位，增加轉錄活性，但Mgf與wnt/β-catenin信號之間具體關系仍不明確．在研究患有肌萎縮側索硬化癥的小鼠模型時發現，Mgf通過增加超氧化物歧化酶來降低自由基的水平，進而保護運動神經．在SHSY5Y細胞中，MGFE肽能上調血紅素加氧酶-1\\(hemeoxygenase-1HO-1\\)的表達，保護細胞免受6-羥多巴胺和魚藤酮造成的損傷．近期研究顯示，MGF發揮神經保護的作用依賴PKCε和Nrf2．MGFE肽激活PKCε，進而導致Nrf2活化并核轉位，富含A、U元件\\(AU-richelement，ARE\\)的基因活化，上調HO-1表達，發揮保護細胞的作用．當利用siRNA阻止Nrf2或PKCε的表達時，會導致MGFE肽誘導HO-1的上調失敗，MGFE肽保護SHSY5Y細胞抵抗6-羥多巴胺引起細胞死亡的能力降低．但目前MGFE肽激活PKCε的機制尚不清楚，PKCε是直接激活還是通過其它因子介導Nrf2活化也需要進一步研究．4、問題與展望。
MGF參與骨骼肌肥大，損傷修復的過程，在心血管、腦等重要器官也扮演重要角色，能減輕心肌梗塞、腦缺血時引起的組織損傷．動物實驗證明，Mgf比Igf-1在某些功能方面更有潛力．如果未來能將MGF運用于臨床，在組織損傷修復、再生方面一定會有良好的用途．例如對運動損傷的患者，治療過程中加強鍛煉有利于康復，但術后不宜鍛煉，如果能給予MGF，能加快康復進程．但是MGF的作用機制仍不清楚，其作用受體，信號通道等仍未找到．如果將MGF用于治療，其致瘤性則是需要關注的重點．另外，在MGF被用于治療前，還需要研究其生物特性，例如其在體內的穩定性、半衰期等，只有對MGF研究的更透徹，才能更好的利用它來治療疾?。嘈烹S著研究的深入進展，MGF的作用機制和特性都將被闡明，這對MGF用于臨床具有重大意義．
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