[摘要] 潰瘍性結腸炎是一種慢性非特異性的復雜性腸道疾病，目前臨床治療以口服西藥為主，包括氨基水楊酸、糖皮質激素和免疫抑制劑類，但因其療效不穩定、毒性大和依賴性強等問題的存在，不適合長期使用。白術芍藥散是臨床常用的中醫傳統方劑，具有補脾柔肝和祛濕止瀉的功效?，F代研究表明，白術芍藥散在治療潰瘍性結腸炎方面表現出良好的療效。該文就白術芍藥散治療潰瘍性結腸炎的療效及作用機制的研究進展進行了綜述，并為今后的進一步研究提出了思路和方向。
[關鍵詞] 白術芍藥散； 潰瘍性結腸炎； 治療機制； 研究進展。
[Abstract] Ulcerative colitis is a chronic,nonspecific and complex intestinal disease. The current clinical treatment guideline of thisdisease recommends a variety of options with oral western medicines,such as aminosalicylic acids,glucocorticosteroids,and immuno-suppressors. However,due to their unstable therapeutic effects,high toxicities,and strong drug dependence,they are not suitable forlong-term administration. Baizhu Shaoyao powder,a traditional Chinese medicinal prescription,is clinically and commonly used fortonifying spleen and softening liver as well as eliminating dampness and relieving diarrhea. Recent researches suggest that BaizhuShaoyao powder has significant effect in the treatment of ulcerative colitis. This article reviewed the research progress on the curativeeffect and action mechanism of Baizhu Shaoyao powder in treating ulcerative colitis,and provided the ideas and directions for its furtherresearch in future.
[Key words] Baizhu Shaoyao powder; ulcerative colitis; therapeutic mechanism; research progress.
潰瘍性結腸炎（ ulcerative colitis,UC） ,又稱慢性非特異性潰瘍性結腸炎，是一種發病機制尚未完全明確的慢性腸道炎癥。病變多局限在結腸黏膜和黏膜下層，常位于乙狀結腸和直腸，也可延伸至降結腸，甚至整個結腸。UC 的臨床表現主要為腹瀉、腹痛、里急后重和黏液膿血便等，部分患者會出現腸外并發癥，如關節和肝膽管類疾病以及眼睛和皮膚損傷等[1].目前西醫治療 UC 的藥物多以氨基水楊酸類（ 5-amin-osalicylic acid,5-ASA） 、糖皮質激素類 （ glucocorticosteroids,GCS） 和免疫抑制劑類為主，但因其療效不穩定、肝腎臟毒性大和藥物依賴性強等問題給患者帶來很大困擾[2].根據臨床表現特點，UC 可歸屬于中醫理論中“腸澼”“泄瀉”和“痢疾”等范疇，脾胃虛弱、腎陽虛衰、濕熱內蘊和血瘀腸絡為其主要病因，外感六淫、飲食不節和情志失調均能損傷脾胃而誘發本病[3].作為中華民族的傳統寶庫，中藥在 UC 的治療中體現出了獨特的優勢，因其作用全面和不良反應少而展現出廣闊的應用前景，成為廣大學者挖掘研究的重點[4].
白術芍藥散又名痛瀉要方，最早出自《丹溪心法》卷二，是臨床常用的中醫傳統湯劑之一。該方由炒白術、炒白芍、炒陳皮和防風 4 味藥組成，具有補脾止瀉和柔肝止痛的功效。該方中醫用于肝旺脾虛、腸鳴腹痛和大便泄瀉等證，現代臨床常用于治療 UC 等腸道炎癥疾病，療效可靠[5-6].本文就近年來白術芍藥散治療 UC 的研究進展進行綜述。
1 潰瘍性結腸炎的發病機制。
目前關于 UC 的發病機制，國內外學者已經有了初步的研究成果，目前普遍認為環境、遺傳、免疫和腸道菌群等因素在 UC 的發病和發展過程中發揮著重要的作用[7].
1. 1 環境因素 有研究表明，在過去的 50 年中，UC 的發病率呈現出顯著的增長趨勢，這種趨勢與人們的“現代化”和“工業化”生活方式有著驚人的一致性[8].而吸煙和闌尾切除術均可顯著降低 UC 的發病率和結腸黏膜的損傷程度，前者可能與煙堿導致的黏蛋白合成增加和促炎細胞因子產生減少有關[9-10],后者可能是由于手術造成的腸道微生物組的改變對 UC 有著預防效應[11].
1. 2 遺傳因素 有證據表明，遺傳易感性對 UC 的產生和發展有很大影響，人類白細胞抗原（ human leukocyte antigen,HLA） 二類基因被證明和 UC 密切相關，在某些人群當中，HLADR2 等位基因的表達與 UC 呈正相 關，HLADR4 和HLADR6 等位基因的表達與 UC 呈負相關，HLA-DRB1* 0103等位基因表達的增加則易造成 UC 的嚴重惡化，需進行結腸切除手術[12-14].同時，白細胞介素 1（ IL-1） 基因家族和多藥耐藥基因（ MDR1） 也被認為是潛在的 UC 關聯基因[14-15].
1. 3 免疫因素 近年來涉及慢性腸道炎癥的免疫機制研究使作者對 UC 有了更加深刻的認識。由于結腸黏膜免疫應答的異常，誘導了黏膜上皮細胞凋亡的增加，從而導致上皮屏障功能遭到破壞，使得腸道中的抗原物質向黏膜固有層轉移，并刺激相關的淋巴組織細胞過度釋放一系列的促炎細胞因子，包括腫瘤壞死因子 α（ TNF-α） ,白細胞介素 6（ IL-6） 和白細胞介素 33（ IL-33） 等[16-18],大量的促炎介質持續在腸道炎癥區域募集，通過細胞外基質金屬蛋白酶（ MMPs） 的降解作用最終導致了潰瘍的形成和組織的損傷[19].此外，在 UC患者當中，T 淋巴細胞在引發腸道損傷過程中也發揮著重要作用，體內外實驗證實，通過鈣釋放激活鈣通道（ Ca2 +re-lease-activated Ca2 +,CRAC） 阻滯劑來抑制 T 細胞的功能，可以有效減輕炎癥反應[20].
1. 4 腸道菌群因素 腸道菌群在 UC 的發病過程中也扮演著重要的角色，腸道菌群和人類宿主關系密切，可以保護腸道免受外源性病原體的入侵，并且提供養分和調節宿主免疫穩態[21].與健康人群相比，UC 患者存在著顯著的腸道菌群失調現象，具體表現在乳酸桿菌和雙歧桿菌等優勢菌群數量較少，大腸桿菌和空腸彎曲菌等致病菌群數量明顯增多，大量繁殖的致病菌破壞了腸道黏膜屏障，激發了炎癥和潰瘍的產生[22].此外，致病菌誘導 UC 的可能的機制為： 細菌細胞壁中的脂多糖（ lipopolysaccharide,LPS） 、肽聚糖（ peptidogly-can,PGN） 和脂磷壁酸（ lipoteichoic acid,LTA） 等物質可以作為 Toll 樣受體（ TLR） 的配體[23],激活 TLR-MyD88-NF-κB 信號通路，促使 NF-κB 聚合體進入細胞核中，與特定基因啟動子中的 κB 核苷酸序列結合，從而啟動基因轉錄，誘導產生多種炎癥分子，最終導致 UC 的產生[24].
2 白術芍藥散的方解及藥理。
白術芍藥散由炒白術、炒白芍、炒陳皮和防風 4 味藥組成。方中 白 術 為 菊 科 植 物 白 術 Atractylodes macrocephalaKoidz. 的干燥根莖，苦甘而溫，補脾燥濕以治土虛，為君藥。方中白芍為毛莨科植物芍藥 Paeonia lactiflora Pall. 的干燥根，味酸性寒，柔肝緩急止痛，與白術相配，于土中瀉木，為臣藥。方中陳皮為蕓香科植物橘 Citrus reticulata Blanco 及其栽培變種的干燥成熟果皮，辛苦而溫，理氣燥濕，醒脾和胃，為佐藥。方中防風為傘形科植物防風 Saposhnikovia divaricata（ Turcz. ） Schischk. 的干燥根，具升散之性，合白芍以助疏散肝郁，伍白術以鼓舞脾之清陽，并可祛濕以助止瀉，又為脾經引經之藥，故兼具佐使之用。4 藥相合，可以補脾勝濕而止瀉，柔肝理氣而止痛，使脾健肝柔，痛瀉自止[25].本課題組前期研究發現，白術芍藥散可顯著降低腹瀉型腸易激綜合征（ D-IBS） 小鼠的稀便率及血漿 P 物質（ SP） 和血管活性肽（ VIP） 的含量，糾正胃腸運動功能的紊亂[26].另外，由于該方君藥白術中的有效成分為內酯類，極性較小，在水中幾乎不溶，參照該方已有的黃酒提取專利[27],為了提高該方中主要有效成分的含量，本課題組前期通過多指標正交實驗優選了白術芍藥散的提取工藝，發現全方經 70%乙醇提取后能夠顯著地增加白術內酯Ⅰ、芍藥苷、芍藥內酯苷、橙皮苷和升麻素等成分的提取率，且工藝結果可靠，為該方的進一步開發利用提供了重要依據[28].
[關鍵詞] 白術芍藥散； 潰瘍性結腸炎； 治療機制； 研究進展。
[Abstract] Ulcerative colitis is a chronic,nonspecific and complex intestinal disease. The current clinical treatment guideline of thisdisease recommends a variety of options with oral western medicines,such as aminosalicylic acids,glucocorticosteroids,and immuno-suppressors. However,due to their unstable therapeutic effects,high toxicities,and strong drug dependence,they are not suitable forlong-term administration. Baizhu Shaoyao powder,a traditional Chinese medicinal prescription,is clinically and commonly used fortonifying spleen and softening liver as well as eliminating dampness and relieving diarrhea. Recent researches suggest that BaizhuShaoyao powder has significant effect in the treatment of ulcerative colitis. This article reviewed the research progress on the curativeeffect and action mechanism of Baizhu Shaoyao powder in treating ulcerative colitis,and provided the ideas and directions for its furtherresearch in future.
[Key words] Baizhu Shaoyao powder; ulcerative colitis; therapeutic mechanism; research progress.
潰瘍性結腸炎（ ulcerative colitis,UC） ,又稱慢性非特異性潰瘍性結腸炎，是一種發病機制尚未完全明確的慢性腸道炎癥。病變多局限在結腸黏膜和黏膜下層，常位于乙狀結腸和直腸，也可延伸至降結腸，甚至整個結腸。UC 的臨床表現主要為腹瀉、腹痛、里急后重和黏液膿血便等，部分患者會出現腸外并發癥，如關節和肝膽管類疾病以及眼睛和皮膚損傷等[1].目前西醫治療 UC 的藥物多以氨基水楊酸類（ 5-amin-osalicylic acid,5-ASA） 、糖皮質激素類 （ glucocorticosteroids,GCS） 和免疫抑制劑類為主，但因其療效不穩定、肝腎臟毒性大和藥物依賴性強等問題給患者帶來很大困擾[2].根據臨床表現特點，UC 可歸屬于中醫理論中“腸澼”“泄瀉”和“痢疾”等范疇，脾胃虛弱、腎陽虛衰、濕熱內蘊和血瘀腸絡為其主要病因，外感六淫、飲食不節和情志失調均能損傷脾胃而誘發本病[3].作為中華民族的傳統寶庫，中藥在 UC 的治療中體現出了獨特的優勢，因其作用全面和不良反應少而展現出廣闊的應用前景，成為廣大學者挖掘研究的重點[4].
白術芍藥散又名痛瀉要方，最早出自《丹溪心法》卷二，是臨床常用的中醫傳統湯劑之一。該方由炒白術、炒白芍、炒陳皮和防風 4 味藥組成，具有補脾止瀉和柔肝止痛的功效。該方中醫用于肝旺脾虛、腸鳴腹痛和大便泄瀉等證，現代臨床常用于治療 UC 等腸道炎癥疾病，療效可靠[5-6].本文就近年來白術芍藥散治療 UC 的研究進展進行綜述。
1 潰瘍性結腸炎的發病機制。
目前關于 UC 的發病機制，國內外學者已經有了初步的研究成果，目前普遍認為環境、遺傳、免疫和腸道菌群等因素在 UC 的發病和發展過程中發揮著重要的作用[7].
1. 1 環境因素 有研究表明，在過去的 50 年中，UC 的發病率呈現出顯著的增長趨勢，這種趨勢與人們的“現代化”和“工業化”生活方式有著驚人的一致性[8].而吸煙和闌尾切除術均可顯著降低 UC 的發病率和結腸黏膜的損傷程度，前者可能與煙堿導致的黏蛋白合成增加和促炎細胞因子產生減少有關[9-10],后者可能是由于手術造成的腸道微生物組的改變對 UC 有著預防效應[11].
1. 2 遺傳因素 有證據表明，遺傳易感性對 UC 的產生和發展有很大影響，人類白細胞抗原（ human leukocyte antigen,HLA） 二類基因被證明和 UC 密切相關，在某些人群當中，HLADR2 等位基因的表達與 UC 呈正相 關，HLADR4 和HLADR6 等位基因的表達與 UC 呈負相關，HLA-DRB1* 0103等位基因表達的增加則易造成 UC 的嚴重惡化，需進行結腸切除手術[12-14].同時，白細胞介素 1（ IL-1） 基因家族和多藥耐藥基因（ MDR1） 也被認為是潛在的 UC 關聯基因[14-15].
1. 3 免疫因素 近年來涉及慢性腸道炎癥的免疫機制研究使作者對 UC 有了更加深刻的認識。由于結腸黏膜免疫應答的異常，誘導了黏膜上皮細胞凋亡的增加，從而導致上皮屏障功能遭到破壞，使得腸道中的抗原物質向黏膜固有層轉移，并刺激相關的淋巴組織細胞過度釋放一系列的促炎細胞因子，包括腫瘤壞死因子 α（ TNF-α） ,白細胞介素 6（ IL-6） 和白細胞介素 33（ IL-33） 等[16-18],大量的促炎介質持續在腸道炎癥區域募集，通過細胞外基質金屬蛋白酶（ MMPs） 的降解作用最終導致了潰瘍的形成和組織的損傷[19].此外，在 UC患者當中，T 淋巴細胞在引發腸道損傷過程中也發揮著重要作用，體內外實驗證實，通過鈣釋放激活鈣通道（ Ca2 +re-lease-activated Ca2 +,CRAC） 阻滯劑來抑制 T 細胞的功能，可以有效減輕炎癥反應[20].
1. 4 腸道菌群因素 腸道菌群在 UC 的發病過程中也扮演著重要的角色，腸道菌群和人類宿主關系密切，可以保護腸道免受外源性病原體的入侵，并且提供養分和調節宿主免疫穩態[21].與健康人群相比，UC 患者存在著顯著的腸道菌群失調現象，具體表現在乳酸桿菌和雙歧桿菌等優勢菌群數量較少，大腸桿菌和空腸彎曲菌等致病菌群數量明顯增多，大量繁殖的致病菌破壞了腸道黏膜屏障，激發了炎癥和潰瘍的產生[22].此外，致病菌誘導 UC 的可能的機制為： 細菌細胞壁中的脂多糖（ lipopolysaccharide,LPS） 、肽聚糖（ peptidogly-can,PGN） 和脂磷壁酸（ lipoteichoic acid,LTA） 等物質可以作為 Toll 樣受體（ TLR） 的配體[23],激活 TLR-MyD88-NF-κB 信號通路，促使 NF-κB 聚合體進入細胞核中，與特定基因啟動子中的 κB 核苷酸序列結合，從而啟動基因轉錄，誘導產生多種炎癥分子，最終導致 UC 的產生[24].
2 白術芍藥散的方解及藥理。
白術芍藥散由炒白術、炒白芍、炒陳皮和防風 4 味藥組成。方中 白 術 為 菊 科 植 物 白 術 Atractylodes macrocephalaKoidz. 的干燥根莖，苦甘而溫，補脾燥濕以治土虛，為君藥。方中白芍為毛莨科植物芍藥 Paeonia lactiflora Pall. 的干燥根，味酸性寒，柔肝緩急止痛，與白術相配，于土中瀉木，為臣藥。方中陳皮為蕓香科植物橘 Citrus reticulata Blanco 及其栽培變種的干燥成熟果皮，辛苦而溫，理氣燥濕，醒脾和胃，為佐藥。方中防風為傘形科植物防風 Saposhnikovia divaricata（ Turcz. ） Schischk. 的干燥根，具升散之性，合白芍以助疏散肝郁，伍白術以鼓舞脾之清陽，并可祛濕以助止瀉，又為脾經引經之藥，故兼具佐使之用。4 藥相合，可以補脾勝濕而止瀉，柔肝理氣而止痛，使脾健肝柔，痛瀉自止[25].本課題組前期研究發現，白術芍藥散可顯著降低腹瀉型腸易激綜合征（ D-IBS） 小鼠的稀便率及血漿 P 物質（ SP） 和血管活性肽（ VIP） 的含量，糾正胃腸運動功能的紊亂[26].另外，由于該方君藥白術中的有效成分為內酯類，極性較小，在水中幾乎不溶，參照該方已有的黃酒提取專利[27],為了提高該方中主要有效成分的含量，本課題組前期通過多指標正交實驗優選了白術芍藥散的提取工藝，發現全方經 70%乙醇提取后能夠顯著地增加白術內酯Ⅰ、芍藥苷、芍藥內酯苷、橙皮苷和升麻素等成分的提取率，且工藝結果可靠，為該方的進一步開發利用提供了重要依據[28].
